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分分钟就IF>15分,这个circRNA的研究到底有多牛掰!

人阅读 发布时间:2020-09-17 16:16

胃癌(GC)是世界上第五大最常见的癌症,也是第三大癌症死亡原因;今年依旧是circRNA的研究热度持续升温的一年,在多个领域均涌现了重大的研究进展,而且在各种癌症中起着至关重要的作用,但是在胃癌中的作用机制及生物学功能仍然很朦胧;

6月29日,发表在Molecular cancer上的一篇文章,对circRNA在胃癌中及机制做出了详细的阐述,Molecular cancer2020年影响因子为15.302,较去年涨了近5分。

本文“Exosomal circSHKBP1 promotes gastric cancer progression via regulating the miR-582-3p/HUR/VEGF axis and suppressing HSP90 degradation”主要通过RNA-seq鉴定差异表达的环状RNA。通过一系列体外和体内实验,研究了circSHKBP1在GC中的生物学功能。采用定量实时PCR和RNA原位杂交方法对circSHKBP1的表达进行了评价,并通过westernblot、RNA提取、RNA免疫沉淀、荧光素酶检测和挽救实验等手段证实了circSHKBP1的分子机制。最后,采用小鼠异种移植和生物发光成像技术检测了circSHKBP1在体内的临床相关性。此外,circSHKBP1直接与HSP90结合,阻断STUB1与HSP90的相互作用,抑制HSP90的泛素化,加速GC在体外和体内的发展。
 

circSHKBP1是一种从GC组织中提取的上调的circRNA,由shkbp1基因的第11和第12个外显子与两侧内含子中的几个Alu元素反向剪接产生的。此外,circshkbp1的高表达水平与晚期TNM分期和GC预后差有关,使其成为GC的潜在的RNA生物标志物。

(circSHKBP1结构示意图)


(circSHKBP1与晚期TNM分期)

胃切除术后外泌体circSHKBP1水平显著降低。circSHKBP1的过表达在体内外促进了胃癌细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成,而circSHKBP1的抑制则起相反的作用。circSHKBP1上调的外泌体促进了共培养细胞的生长。

在机制上,circSHKBP1使miR-582-3p海绵化,增加了HUR的表达,增强VEGF mRNA的稳定性。此外,circSHKBP1直接与HSP90结合并阻碍STUB1与HSP90的相互作用,抑制HSP90的泛素化,从而导致体内外胃癌加速发展。 

总之,外泌体circSHKBP1调节miR-582-3p/ HUR / VEGF途径,抑制HSP90降解,并促进胃癌进展。研究人员确定了circSHKBP1作为胃癌诊断和预后的有前途的循环生物标志物,为胃癌的发病机理提供了新的见解。

(circSHKBP1/miR-582-3p/HUR/VEGF机制图解)

HUR是ELAV家族的成员,是最有名的RNA结合蛋白(RBP)之一,可以选择性识别并结合腺苷酸/尿苷酸富集元件(ARE)。ARE是哺乳动物细胞中mRNA的3'UTRs中富含A-U的区域,介导mRNA的快速降解。HUR通过稳定mRNA转录、调节靶基因,并参与细胞生长和肿瘤发生。

另一个流行的肿瘤相关蛋白是热休克蛋白90(HSP90),它是一种进化上保守的分子伴侣,参与应对压力、稳定和激活蛋白质。与正常组织相比,HSP90在肿瘤中过表达,其作为遗传损伤缓冲因子使突变蛋白仍能保留功能,同时使肿瘤细胞耐受不平衡的微环境。

circRNA,顾名思义,他是一个环状的结构,是具有闭合环状结构的非编码RNA分子,他没有5′ 帽子结构和3′ poly(A)结构,主要位于细胞质或储存于外泌体中,由于特殊的环状结构,是可以不受RNA酶的影响,与线性RNA比较,它的表达更稳定且不容易降解,大多数circRNA是由外显子反向剪切环化而成,而且绝大多数circRNA是非编码的,但是呢,近年来也发现,有少数circRNA可以翻译为短多肽;在2018、2019研究前沿中,据统计circRNA已陆续荣登生物科学前10热点榜单和新兴前沿榜单,其细胞定位、成环机制和功能研究的热度不减,俨然是非编码RNA领域最火热的明星分子,难怪高分文章那么多(我不酸、不酸(+﹏+))。
 

参考文献:Xie M, Yu T, Jing X, et al. Exosomal circSHKBP1 promotes gastric cancer progression via regulating the miR-582-3p/HUR/VEGF axis and suppressing HSP90 degradation. Mol Cancer. 2020; 19(1):112.

 

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