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m6A 可以调节染色质状态和转录活性

人阅读 发布时间:2020-09-17 16:19

N6-甲基腺苷(m6A)在各种生物过程中调节信使 RNA(mRNA)的稳定性和翻译。
 

2020 年 1 月 16 日,芝加哥大学何川,中国科学院北京基因组研究所韩大力及同济大学高亚威共同通讯在 Science  在线发表题为“N6-methyladenosine of chromosome-associated regulatory RNA regulates chromatin state and transcription的研究论文,该研究表明在小鼠胚胎干细胞中敲除 m6A 催化蛋白 Mettl3 或核识别蛋白 Ythdc1 会增加染色质的可及性,并以 m6A 依赖性方式激活转录。该研究发现 METTL3 在染色体相关的调控 RNA(carRNA)上沉积了 m6A 修饰,包括启动子相关的 RNA,增强子 RNA 和重复 RNA。 总的来说,该研究结果表明,carRNA 上的 m6A 可以全局调节染色质状态和转录。

 



RNA 修饰是一种转录后水平的调控方式,目前已鉴定到出 171 种 RNA 修饰,m6A 甲基化是于 1974 年首次被发现的一种 RNA 分子上的甲基化修饰[1],它们广泛分布于信使 RNA (messenger mRNA, mRNA)、转运 RNA(transfer RNA, tRNA)、核糖体 RNA (ribosomal RNA, rRNA)、非编码小 RNA(small non-coding RNA)和长链非编码 RNA(long non-coding RNA, lncRNA)等各类 RNA 上[2]。m6A 修饰是一个动态可逆的过程[3],它由甲基转移酶复合体(Writers)、去甲基酶(Erasers)和功能管理者(Readers)组成

甲基化转移酶(Writers)是什么?顾名思义,它可以起到一个“写入“的作用,可以介导RNA甲基化修饰的过程,包括 METTL3、WTAP 等;Erasers 是去甲基化酶,具有将 RNA 甲基化修饰信号“擦除”的功能,介导 RNA 去甲基化修饰的过程,主要包括 FTO、ALKBH5 等;Readers,一种能够使 m6A 修饰的 RNA, 发挥特定的生物学功能的特定 RNA 结合蛋白,这类分子可以“读取”RNA 甲基化修饰的信息,并参与下游 RNA 的翻译、降解等过程。

m6A 在多种生物学过程中起着关键作用,包括胚胎干细胞和成体干细胞的自我更新和分化。在小鼠胚胎干细胞(mESCs)中,编码多能性因子的转录本倾向于被 m6A 甲基化并受到 YTHDF2 介导的细胞质衰变,从而影响它们在分化过程中的更新。然而,鉴于 Ythdf2 基因敲除小鼠可以存活至胚胎发育后期,而 METTL3 基因敲除可导致早期胚胎致死,因此 m6A 似乎在早期发育中也表现出不依赖 YTHDF2 的调控。有趣的是,核 m6A 识别蛋白 Ythdc1 的小鼠敲除表现出与 Mettl3 敲除相似的早期小鼠胚胎致死性。这些观察结果暗示,m6A 可能在影响细胞存活和分化的细胞核中发挥其他作用。先前的研究还表明,染色质修饰子转录本上的 m6A 甲基化或甲基转移酶的染色体结合可能会影响转录。

该研究发现,在小鼠胚胎干细胞中敲除 m6A 催化蛋白 Mettl3 或核识别蛋白 Ythdc1 会增加染色质的可及性,并以 m6A 依赖性方式激活转录。该研究发现 METTL3 在染色体相关的调控 RNA(carRNA)上沉积了 m6A 修饰,包括启动子相关的 RNA,增强子 RNA 和重复 RNA。 

YTHDC1 通过 NEXT 介导的核降解促进这些 m6A 修饰的 RNA 的子集(尤其是 LINE1 元素)的降解。通过 METTL3 缺失或所选 carRNA 的位点特异性 m6A 去甲基(减少 m6A 甲基化),可提高 carRNA 的水平,并促进开放的染色质状态和下游转录。总的来说,该研究结果表明,carRNA 上的 m6A 可以全局调节染色质状态和转录。

 


参考文献:

https://science.sciencemag.org/content/early/2020/01/15/science.aay60181.Wei CM, Gershowitz A, Moss B. Methylated nucleotides block 5' terminus of HeLa cell messenger RNA. CELL 1975, 4(4): 379-386. 2.Boccaletto P, Machnicka MA, Purta E, Piatkowski P, Baginski B, Wirecki TK, de Crecy-Lagard V, Ross R, Limbach PA, Kotter A, Helm M, Bujnicki JM. MODOMICS: a database of RNA modification pathways. 2017 update. NUCLEIC ACIDS RES 2018, 46(D1): D303-D307. 3.Jia G, Fu Y, Zhao X, Dai Q, Zheng G, Yang Y, Yi C, Lindahl T, Pan T, Yang YG, He C. N6-methyladenosine in nuclear RNA is a major substrate of the obesity-associated  FTO. NAT CHEM BIOL 2011, 7(12): 885-887.

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